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《上锁的房间》是一部悬疑惊悚片，讲述了一个侦探调查一间密室谋杀案的故事。影片一开始，侦探约翰·沃森(约翰尼·德普饰)被叫到一间豪宅调查一起谋杀案。受害者是一位名叫玛丽·萨瑟兰(娜塔莉·波特曼饰)的年轻女子，她被发现死在一间上锁的房间里。房间里没有窗户，只有一扇门，门是从里面锁上的。
约翰·沃森开始调查谋杀案，他很快发现这起谋杀案并不简单。豪宅里住着许多人，每个人都有嫌疑。约翰·沃森一一调查了这些人，但他始终无法找到凶手。就在约翰·沃森即将放弃的时候，他发现了新的线索。线索指向了一个名叫威廉·阿舍(保罗·吉亚玛提饰)的男人。威廉·阿舍是玛丽·萨瑟兰的丈夫，他也是豪宅的主人。
约翰·沃森对威廉·阿舍进行了调查，他发现威廉·阿舍是一个非常可疑的人。威廉·阿舍有外遇，而且他还欠了很多钱。约翰·沃森认为威廉·阿舍杀死了玛丽·萨瑟兰，以便他可以继承妻子的遗产。约翰·沃森找到了足够的证据，他逮捕了威廉·阿舍。威廉·阿舍被判处终身监禁。
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